Karaciğer Kanseri

Karaciğerin habis tümörleri “primer” ve “sekonder” olarak iki grupta incelenirler.Sekonder tümörler için daha çok “metastatik” terimi kullanılır. Primer habis tümörler karaciğerin kendi tümörleridir. Karaciğerdeki başlıca hücreler hepatositler ve karaciğer içi safra yolları epiteli hücreleridir. Hepatositlerden kaynağını alan habis karaciğer tümörleri “hepatosellüler karsinom”, safra yolundan kaynağını alanlar kolanjiyokarsinom olarak adlandırılırlar. HCC, hepatosellüler karsinomun kısaltılmış uşeklidir.


Karaciğer habis tümörlerinin % 25 i primer  tümörlerdir. Bunların büyük çoğunluğu (%90)  HCC dir.Geri kalan %75 başka organ tümörlerinin metastazlarıdır.

 

HCC dünyada en sık rastlanan 10 kanserden biri olup 30-50 li yaşlarda  ve erkeklerde daha fazla  görülür. Sıklığı coğrafi dağılımla ilişkilidir. Afrika’da Sahra çölünün güneyi ve güneydoğu Asya yüksek sıklık (30/100 000), orta ve güney Avrupa orta sıklık bölgeleridir. Türkiye de bu grupta yer alır. Kuzey Avrupa , kuzey Amerika,Avustralya ve İngiltere düşük HCC sıklığı  ( 3/100 000) gösterirler.


En önemli risk faktörü etiyoloji ne olursa olsun karaciğer sirozudur. Viral infeksiyonlar ve aşırı alkol alımı sirozun belli başlı nedenleridir (Poyward 1991, Bolondi 2001).  Bunlar dışında aflatoksin Bı, özellikle Afrika’daki vakalarda önemli bir HCC nedenidir.


Dünyada 400 milyon insan  Hepatit B  taşıyıcısı olup  HCC riski sağlıklı kişilere göre 160-200 kez daha fazladır. Bu hasta grubunda  aşılama programları büyük yarar sağlamış, örneğin Taiwan’da aşılamadan 16 yıl sonra HCC sıklığında önemli oranda azalma olmuştur ( Chang  2000)

 

Dünya nüfusunun %3 ü hepatit C kronik taşıyıcısıdır. Hepatit C nin kanser oluşturma potansiyeli  hepatit B den 2.7 kat daha yüksektir.HCC lerin %50 sinin nedeni Hepatit C dir.


Batı toplumlarında HCC nin en önemli nedeni alkoldür. Fransa’da HCC li hastaların %70  inde neden alkolik sirozdur.


Önemli HCC nedenlerinden biri de Aflatoksin Bı dir. Aflatoksin nemli ortamlarda depolanmış besinlerde oluşur. Çok güçlü bir mutajendir.


Türkiye’den bildirilen  çalışmalardan birinde  207  HCC li hastanın 180 inde siroz saptanmış, bunların %56 sında hepatit B, % 23 ünde hepatit C ,%16 sında aşırı alkol tüketimi  gözlenmiş, tek başına alkolün sadece %7 olduğu tesbit edilmiş, geri kalan hastalarda aynı zamanda hepatit olduğu dikkati çekmiştir. Etiyolojik faktör olarak alkol Türkiye’de baskın bir faktör değildir (Uzunalimoğlu …….).

HCC  üç patolojik tip gösterir:  Karaciğerde nodüller şeklinde, yaygın ve kitlesel . Prognozu en kötü tip yaygın tiptir. Kitlesel tip daha çok siroz dışı karaciğerde çıkar, 10 cm den büyüktür. Büyük boyutlu bir başka  tip “fibrolamellar kanser olup  genç yaşta ortaya çıkar; prognozu oranla daha iyidir.
Mikroskopik olarak damar,lenf kanalı ve lenf bezi tutulması varsa cerrahi sonrası sağkalım 18  aydır(Uenishi 2000)

 

HCC  etiyolojik nedenlerin başlattığı  iltihabi reaksiyon, karaciğer hücre yenilenmesi (rejenerasyon) ve siroza, metabolik, hormonal ,çevresel ve genetik faktörlerin  etkisi sonucu  meydana gelir.


HCC kitlenin çapı, çoğul veya tek oluşu, damarlara  yayılma, lenf metastazı olup olmaması, uzak metastaz bulunup bulunmamasına göre evrelendirilir. Evrelendirme  tedaviyi  yönlendirmesi açısından önemlidir.Örneğin 2cm den küçük, damar tutulması, lenf metastazı ve uzak metastazı olmayan bir HCC erken evre olarak kabul edilir.


HCC yerel yayılma ile portal vene (karaciğere kanının  %60 ını getiren toplardamar), karaciğerden kanı kalbe götüren hepatik venlere ve safra yollarına yayılabilir. Uzak metastazlar en çok akciğer, sürrenal ve kemiklere olur.


Tanıda  muayene ve biokimyasal bulgular  ve görüntüleme yöntemleri yardımcı olur. Ekonomik açıdan en uygun yöntem  ultrasonografi ve serum  α-fetoproteinin (AFP) birlikte değerlendirilmesidir.AFP normalde ceninin serumunda yüksek konsantrasyonda bulunan, doğumdan sonra kaybolan bir proteindir. Serum düzeyinin 250ng/mL nin üzerinde olması anlamlıdır (normal değer 20ng/mL).Tanıyı kesinleştirmek amacıyla ve kuşkulu durumlarda bilgisayarlı tomografi, MR, BT anjiyografi yapılabilir.Görüntüleme yöntemleri ile küçük (erken) lezyonlar saptanabilir, diğer yer kaplayıcı lezyonlar ekarte edilebilir. Tedavi yönlendirilebilir. Örneğin tümörlerin sayısı, boyut ve yaygınlıkları,yandaş nodüllerin varlığı, damarlara ve karaciğer dışına yayılma tedavi seçiminde önemli noktalardır.


HCC de tedavi seçenekleri : Cerrahi rezeksiyon, etanol injeksiyonu,kryoterapi (sıvı azotla dondurarak tümörü tahrip etmek) , kemoterapi, kemoembolizasyon( Tümöre giden damarı tıkamak ve ilaç vermek) , radyofrekans ablasyonu( tümörü ısıtarak tahrip etmek).


Karaciğerin kısmen çıkarılması: Genel durumu ve karaciğer işlevleri iiyi olan hastalar için en uygun tedavi yöntemidir. Ancak hastaların sadece %20-30 u cerrahi çıkarıma uygundur.Büyük damarların tutulması, tümörün çok odaklı oluşu,siroza bağlı olarak kısıtlı karaciğer rezervi cerrahiyi engelleyen önemli etkenlerdir. Cerrahiuygulanan  hastalar karaciğer içinde %50-90 oranında bir nüksle karşıkarşıya kalırlar ( Lau 2003).  


Cerrahi tedavi  karaciğerin bir bölümünün  tümörün büyüklüğüne göre kısmen çıkarılmasını içerir. Karaciğerin bir lobunun çıkarılması hepatektomi, bir segmentinin çıkarılması segmentektomi adını alır. Hepatektomiden daha büyük çıkarımlar “genişletilmiş” olarak isimlendirilir.

 

Karaciğer cerrahisinde  iki önemli  sorun kanama eğilimi ve karaciğer yetersizliğidir. Karaciğerin %70-80 inden fazlasının  çıkarılması normal karaciğerde dahi hastanın kaybına neden olabilir. Sirozlu karaciğerde ise küçük rezeksiyonlar bile kötü sonuçlanabilir (Tanabe 1995)


Erken HCC ve ileri sirozlu hastalar için  karaciğer nakli de çare olabilir.Avantajları sirozlu karaciğerin yerini normal karaciğerin alması, aynı zamanda kanama ve asit gibi yan etkilerin de tedavi  edilmiş olmasıdır.Eğer tümör  5 cm den küçük, ya da 3 ten az ve de 3cm den küçük ise 5 yıl sağkalım %50-70 gibi iyi bir sonuç elde edilir (Mazzafero 1996, Helton 2003)

 

Diğer tedavi yöntemlerinden etanol injeksiyonu basit bir yöntem olmakla birlikte nüks oranı  2 yılda %50 den fazladır. RF ablasyonu dokuda sürtünme ve ısı oluşturarak tümörü tahrip eder. Yan etkisi azdır. Küçük ( iki cm ) tümörlerde bazı yazarlar tarafından  cerrahiye seçenek olarak kabul edilmektedir (Lau 2003).

 

Karaciğerin atardamarına girerek tıkayıcı maddeler ve kemoterapi ilaçları vermek  karaciğer işlevleri bozuk olmayan vakalarda tercih edilebilir (Llovet 2003).

 

HCC de sistemik kemoterapi  karaciğerin radyasyona duyarlı olması nedeniyle  çok etkili değildir. Sorafenib isimli ilacın etkili olduğuna dair çalışmalar mevcuttur.


Karaciğer Metastazları

Metastaz primer bir neoplazmadan habis tümör hücrelerinin vücudun başka bölgelerine yayılarak yeni odaklar oluşturmasıdır. Metastaz oluşumu etkin bir süreç değildir.Ana tümör kitlesinden damar sistemine boşalan çok miktarda tümör hücresinin  sadece % 0.1 i yeni tümör oluşturur. Metastazlanma  birbiri ile ilişkili safhalar içerir. Bu safhalarda oluşan düzensizlikler metastatik kaskadın bozulmasına neden olur. Karaciğer, özellikle gastrointestinal sistem kaynaklı habis tümörlerin sıklıkla metastaz yaptığı bir organdır.Mide,pankreas ve meme kanserinden ölen hastaların otopsilerinde  %50 oranında karaciğer metastazı bulunmuştur. Kolorektal kanserli hastaların %30-35 inde ilk başvuruda, %8-30 unda daha sonra metastaz saptanır (Jatzko 1995).

 

Karaciğere metastazlanma diğer organlara göre daha sık görülür. Gastrointestinal sistemin kanının portal ven ile karaciğere gelmesi bunun başlıca nedenidir.Damarsal yapılardaki korunma mekanizmalarını ve mekanik travmayı yenebilen tümör hücreleri metastaz oluşturabilirler.

 

Tedavi edilmemiş karaciğer metastazları ortalama 12 ay içinde kaybedilirler (Bengtsson 1981) .Beş seneden fazla yaşayan hasta nadirdir.Ancak kolorektal kanser gibi bazı kanserlerin karaciğer metastazlarına yönelik tedavi, sağkalımı olumlu yönde etkileyebilir (Altendorf- Hoffmann  2003).Çıkarılabilir olan fakat çıkarılmamış hastalarda 5-yıl sağkalım %0-2 iken çıkarılanlarda %25-30 dur (Adson 1987, Wanebo 1996). On yıl sağkalım da %22-24 değerlerine ulaşmaktadır ( Scheele 2001, Fong 1999). Özetle cerrahi çıkarımın sonuçları artık tartışmasız biçimde kabul edilmektedir.


Karaciğerde yaygın-çoğul metastazlar daha çok meme, yemek borusu, pankreas ve mide kökenli olduğu halde kolon ve rektum kanserlerinin metastazları hastaların 1/3 ünde karaciğerin bir bölgesinde  sınırlı kalmaktadır. Bu dacerrahi çıkarım açısından, hastalar için olumlu bir durum olarak kabul edilmektedir. Ek olarak modern kemoterapi ve girişimsel radyolojinin önemli katkıları sayesinde çok iyi sonuçlar alınabilmektedir.



Prognoz, primer tümörle aynı zamanda oluş ya da metastazın kısa zamanda ortaya çıkışı, lenf bezi tutulması, primer tümörün tüm katları tutmuş olması, 1cm den az rezeksiyon sınırı, karaciğerdeki lezyonun genişliği, 5 cm den büyük ve çoğul olması,karaciğer dışında metastaz varlığı, yaş akibeti etkileyen faktörler olmakla beraber  olumlu beklentileri azaltmakla beraber  cerrahi girişimi etkilemezler. Bir cm sınırı önemli bir faktördür. Ancak bu koşul bile cerrahiyi etkilememektedir (Wray 2005,Kokudo 2002, Penna 2002). Temiz sınırlarla yapılan çıkarımlar Ro rezeksiyon adını alır. Geride tümör kalan çıkarımlar (Rı ve R2 rezeksiyonlar) daha düşük sağkalım gösterirler. Bu nedenle bugün kabul edilen tutum tümörsüz sınırla rezeksiyon yapılmasıdır (Hamady 2006).Ayrıca rezeksiyondan sonra  geride karaciğerin en az %25 i kalmalıdır. İki taraflı, kan getiren ve götüren damarlar tutulmuş vakalarda cerrahi endikasyon yoktur ( Penna 2002).

 

Karaciğer dışı metastazlar örneğin akciğer metastazı cerrahiyi ekarte ettirmez. Tam çıkarıldığı takdirde 5 yıl %40 oranında sağkalım elde edilir (Headrick 2001) .Karaciğer dışı yayılım iyi seçilmiş (kemoterapiye iyi cevap veren Ro çıkarım yapılmış) hastalarda olumlu sonucu engellememektedir (Elias 2003).

 

Nüks olasılığı her zaman vardır. İlk 2.5 senede nüks sıklığı %60 tır (Adam 1997). Metastaz sayısı bugün olumsuz bir faktör olmasına rağmen  çok önemli olarak kabul edilmemektedir. Önemli olan negatif sınırlarla çıkarmaktır ( Kokudo 2004)Metastazların çıkarılabilir olduğu kuşkulu durumlar, karaciğerin %70 ten fazlasının tutulması, karaciğere kan getiren ve kalbe kan götüren  ana damarların tutulmasıdır. Ancak son yıllarda bazı tamamlayıcı girişimlerle küratif cerrahi yapılabileceği bildirilmiştir ( Adam 2004).


Çıkarım öncesi evre geriletilmesi yeni kemoterapi ajanları ile mümkün olmuş, cevap oranı % 50 ye ulaşmış ( Fusai 2003).Kemoterapiden 6-8 hafta sonra küçülmüş tümörler ( Ro rezeksiyon ) çıkarılabilmiştir

 

Hepatik arter yolu ile kemoterapi, metastazların hepatik arter yolu ile kanlanması  esasına dayanır.Yan etkilerinin fazla oluşu önemli bir sorundur (Elias 1995).

Portal ven embolizasyonu  rezeksiyondan sonra geride kalacak karaciğerin yetersizliğe girmesini önlemek amacı ile tümörlü tarafın  portal veninın tıkanması, tümörsüz  bölümün büyümesi, sonra tümörlü bölümün çıkarılması esasına dayanır  ( Vauthy 2000, Azoulay 2000). Bu durumun gerçekleşmesi 4-6 haftalık bir  zaman gerektirir

Radyofrekans ablasyonu tümör hücrelerinin termal enerji ile tahrip edilmesidir. Tümörün içine cerrahi ya da dışarıdan yerleştirilen bir elektrodla akım verilir. 50-60 derecede tümör hücreleri tahrip olur. Üç cm den küçük tümörlerde cerrahi kadar etkili olduğu ileri sürülmüştür (Berber 2005).Çıkarılamaz bazı tümörler RF ile çıkarılabilir hale gelebilirler (Tepel 2004).
Tekrar cerrahi nüks eden vakalarda hastaların %20 sinde uygulanabilir. Tümör  femiz sınırlarla çıkarılabiliyorsa  cerrahi çıkarım değerlidir (Adam 2003).